Neurofibrilläre Tangles ( NFTs ) sind Aggregate von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die am häufigsten als primärer Marker der Alzheimer-Krankheit bekannt sind. Ihre Anwesenheit findet sich auch in zahlreichen anderen Krankheiten, die als Tauopathien bekannt sind. Über ihre genaue Beziehung zu den verschiedenen Pathologien ist wenig bekannt.
Formation [ edit ]
Neurofibrilläre Verwicklungen werden durch Hyperphosphorylierung eines mit Mikrotubuli assoziierten Proteins gebildet, das als tau bekannt ist, wodurch es in unlöslicher Form zu einer Gruppe oder Gruppe aggregiert. (Diese Aggregationen von hyperphosphoryliertem Tau-Protein werden auch als PHF oder "gepaarte helikale Filamente" bezeichnet). Der genaue Mechanismus der Verwicklungsbildung ist nicht vollständig verstanden, und es ist immer noch umstritten, ob Verwicklungen ein primärer ursächlicher Krankheitsfaktor sind oder eine eher periphere Rolle spielen.
Zytoskelettale Veränderungen [ edit ]
Es wurden drei verschiedene Reifungszustände der NFT unter Verwendung von Anti-Tau- und Anti-Ubiquitin-Immunfärbung definiert. Im Stadium 0 gibt es morphologisch normale Pyramidenzellen, die eine diffuse oder feine granuläre zytoplasmatische Färbung mit Anti-Tau zeigen. Mit anderen Worten, Zellen sind gesund mit minimaler Tau-Präsenz; In Stufe 1 werden einige empfindliche längliche Einschlüsse durch Tau-Antikörper angefärbt (dies sind frühe Verwicklungen). Stufe 2 wird durch die klassische NFT-Demonstration mit Anti-Tau-Färbung dargestellt. Stadium 3 wird durch Geister-Verwicklungen (Verwicklungen außerhalb von Zellen, in denen das Wirtsneuron gestorben ist) veranschaulicht, die durch eine verringerte Anti-Tau-, jedoch deutliche Anti-Ubiquitin-Immunfärbung gekennzeichnet sind. [1]
Mutated tau [ edit ]
Das traditionelle Verständnis besagt, dass Tau an Mikrotubuli bindet und deren Bildung und Stabilisierung unterstützt. Wenn Tau jedoch hyperphosphoryliert ist, kann es nicht binden und die Mikrotubuli werden instabil und beginnen zu zerfallen. Die ungebundenen Tau-Klumpen bilden sich in Formationen, die als neurofibrilläre Verwicklungen bezeichnet werden. [2] Genauer gesagt, entwickeln sich intrazelluläre Läsionen, die als Vorwinkel bezeichnet werden, wenn Tau zu stark phosphoryliert wird und unpassende Aminosäurereste aufweist. Diese Läsionen entwickeln sich im Laufe der Zeit zu filamentösen neurofibrillären Tangles (NFTs), die zahlreiche intrazelluläre Funktionen stören. Auf der Suche nach einem zuverlässigen Tiermodell für Tau-bedingte Pathologien exprimierten die Forscher das humane mutierte P301L-Tau-Gen in erwachsenen Mäusen. Dieses Experiment führte zur Bildung von neurofibrillären Tangles und Vorwurzelformationen. Zitat benötigt ] Das humane mutierte P301-Tau-Gen ist mit einer frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus assoziiert, einer anderen Tauopathie, die mit NFTs assoziiert ist. Es wurde gefunden, dass der Grad der Tau-Pathologie von der Zeit und dem Grad der Genexpression abhängt. [3] Gruppen, die eine Kombination aus Promotor und Enhancer im Vektor erhielten, sahen bereits 3 Wochen nach der Vektorinjektion eine erhöhte Tau-Expression wurde mit einem Western Blot gemessen. [3] Diese Gruppen zeigten auch eine größere Pathologie im Vergleich zu denen mit geringerer Expression des mutierten Tau. Zusätzlich wurden NFTs nach 4 Monaten durch Immunelektronenmikroskopie eindeutig nachgewiesen, jedoch nicht nach 2 Monaten. Sowohl nach 2 als auch nach 4 Monaten wurden jedoch vorwinklige Strukturen beobachtet, was darauf schließen lässt, dass die NFT-Bildung nach 4 Monaten noch nicht abgeschlossen ist und mit der Zeit weiter fortschreitet. [3]
Traumatische Hirnverletzung [ edit ]
Vorläufige Untersuchungen zeigen, dass Eisenablagerungen aufgrund von Blutungen nach einer traumatischen Hirnverletzung (TBI) die Tau-Pathologie erhöhen können. Während TBI nicht routinemäßig zu einer beschleunigten NFT-Bildung führt, können weitere Arbeiten darüber entscheiden, ob andere Blutkomponenten oder andere Faktoren, die nicht mit Blutungen in Zusammenhang stehen, an dieser durch TBI induzierten Zunahme der Tau-Pathologie beteiligt sind. [4] NFTs werden am häufigsten in Verbindung mit repetitiv mildem TBI as gesehen im Gegensatz zu einem Fall einer schweren traumatischen Hirnverletzung. [5] Beispielsweise ist die neurodegenerative Erkrankung chronisch traumatische Enzephalopathie (CTE), die früher als Demenz pugilistica bezeichnet wird, stark mit NFTs und Neuropil-Fäden verbunden.
Aluminium [ edit ]
Der Gedanke, dass es einen Zusammenhang zwischen Aluminiumexposition und der Bildung von neurofibrillären Tangles gibt, schwebt seit einiger Zeit in der wissenschaftlichen Gemeinschaft, ohne endgültig bewiesen zu werden ignoriert. Kürzlich hat eine Studie, die die hippokampalen CA1-Zellen von Individuen mit und ohne Alzheimer-Krankheit untersucht, gezeigt, dass ein kleiner Teil der Pyramidenzellen zytoplasmatische Pools in ihren Somas enthält, die frühe NFTs enthalten. Diese zytoplasmatischen Pools sind Aggregate eines Aluminium / hyperphosphorylierten Tau-Komplexes, die den reifen NFTs ähnlich sind. (Walton) [ angeben ] Während eine Verbindung zwischen Aluminium und NFTs und AD erhalten bleibt, gibt es Hinweise, dass Aluminium die Bildung von NFTs oder AD nicht direkt verursacht. [6]
Pathology [ edit ]
Es wurde gezeigt, dass der Grad der kognitiven Beeinträchtigung bei Erkrankungen wie AD signifikant mit dem Vorhandensein neurofibrillärer Verwicklungen korreliert. Schädlich oder schützend? edit ] Es gibt Hinweise darauf, dass die Bildung von NFTs keinen ursächlichen Zusammenhang mit der Krankheit hat. Vielmehr können NFTs als Reaktion auf eine Vielzahl von Bedingungen hergestellt werden und können tatsächlich eine kompensatorische Reaktion gegen oxidativen Stress darstellen und eine Schutzfunktion erfüllen. Es gibt mehrere Punkte, um zu argumentieren, dass NFTs eher schützend als schädlich sind. Zunächst scheint es einen Streit über den Einfluss neurofibrillärer Verwicklungen auf die neuronale Lebensfähigkeit zu geben, da einige Neuronen, die NFTs enthalten, jahrzehntelang überleben. [2] Außerdem wurden NFTs bei scheinbar gesunden Individuen gefunden, was darauf schließen lässt, dass NFTs nicht direkt mit der neuralen Degeneration zusammenhängen . Es wurde vorgeschlagen, dass die Bildung von NFTs Teil einer vielschichtigen kompensatorischen Reaktion ist, bei der durch oxidative Insult mehrere Kinasen aktiviert werden, die dann Tau phosphorylieren können. Dies führt dann zur frühzeitigen Bildung von NFTs, die oxidative Schäden reduzieren und die Funktion des Neurons verlängern. [2] Obwohl eine faszinierende Theorie vorliegt, sind die Wissenschaftler noch nicht zu einem festen Schluss gekommen, welche Rolle NFTs bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen. Die Ergebnisse der neuen Studie [8] deuten darauf hin, dass eine spezifische Phosphorylierung von Tau (bei Threonin-205) in einem Mausmodell eine schützende Wirkung auf die Neuronen hat. Die Autoren vermuten, dass der Grund für die Modifizierung von Tau darin besteht, vor Schäden durch Aggregation von Amyloid-Proteinen zu schützen. Ein Protein namens Kinase p38γ phosphoryliert Tau bei der Threonin-205-Aminosäure. Die Aktivität dieses Gamma-Kinase-Enzyms geht meistens mit fortschreitender Alzheimer-Krankheit verloren, was auf einen Verlust dieser Schutzwirkung hindeutet. Die Wiedereinführung von p38γ und die Erhöhung seiner Aktivität verhinderten, dass Gedächtnisdefizite in ihrem Mausmodell auftreten, was dieses Enzym als potenzielles Ziel für zukünftige Therapien nahelegt. Es hat sich jedoch als schwierig erwiesen, die Aktivität von Kinasen zu erhöhen. [9] Traditionell wird angenommen, dass NFTs beim Neuronenverlust eine wichtige Rolle spielen. NFTs sind ein frühes Ereignis In Pathologien wie der Alzheimer-Krankheit und wenn sich mehr NFTs bilden, gibt es wesentlich mehr Neuronenverlust. Es wurde jedoch gezeigt, dass ein signifikanter Neuronenverlust vor der Bildung von neurofibrillären Tangles auftritt und dass NFTs nur einen geringen Anteil (etwa 8,1%) dieses Neuronenverlusts ausmachen. [10] In Verbindung mit der Langlebigkeit von NFTs enthaltenden Neuronen Es ist wahrscheinlich, dass ein anderer Faktor in erster Linie für den Hauptteil des Neuronenverlusts bei diesen Erkrankungen verantwortlich ist, nicht für die Bildung von neurofibrillären Verwicklungen. . Es ist derzeit unklar, ob primäre altersbedingte Tauopathie (PART) einen Begriff enthält oder nicht Fälle, die früher als neurofibrilläre Tangle-vorherrschende Demenz (NFTPD) oder Nur-Tangle-Demenz bezeichnet wurden, sind eine Variante der traditionellen Alzheimer-Krankheit oder eine gesonderte Entität. Die Verteilung der NFT-Pathologie ist durch den späteren Beginn und eine geringere kognitive Beeinträchtigung gekennzeichnet und steht in engerem Zusammenhang mit derjenigen von Hundertjährigen, die keine oder eine begrenzte kognitive Beeinträchtigung zeigen. NFTs sind im Allgemeinen auf allokale / limbische Regionen des Gehirns beschränkt, wobei der Neokortex nur begrenzt fortschreitet, jedoch eine größere Dichte in der allokalen / hippocampalen Region. Plaques fehlen in der Regel. [11][12] Der Grad der NFT-Beteiligung an AD wird durch Braak-Staging definiert. Die Braak-Stufen I und II werden verwendet, wenn die NFT-Beteiligung hauptsächlich auf die Transentorhinalregion des Gehirns beschränkt ist. Die Stufen III und IV sind indiziert, wenn limbische Regionen wie der Hippocampus und V und VI bei starker neokortikaler Beteiligung involviert sind. Dies sollte nicht mit dem Grad der senilen Plaque-Beteiligung verwechselt werden, der unterschiedlich weiterkommt. [13] Die neurofibrillären Verwicklungen und die modifizierten Braak-Werte waren bei AD + DLB niedriger, jedoch zeigten neokortikale NFT-Werte deutliche Unterschiede Muster zwischen AD + DLB und klassischem Alzheimer. In reinem AD werden NFT überwiegend mit hoher Häufigkeit gefunden: In AD + DLB wurde die Verteilung der NFT-Frequenz als bimodal befunden: NFTs waren entweder häufig oder fehlten. Außerdem neigte die neokortikale NFT-Frequenz in der AD + DLB-Gruppe dazu, den Schweregrad anderer Tau-Zytopathologie-Typen zu parallelisieren. [14] A Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen den quantitativen Aspekten der Alzheimer-Krankheit (Neuronenverlust, neuritischer Plaque und neurofibrillärer Tangle-Last) und der bei Alzheimer-Patienten häufig anzutreffenden Aggression. Es wurde festgestellt, dass nur ein Anstieg der neurofibrillären Tangle-Last bei Alzheimer-Patienten mit dem Schweregrad der Aggression und der chronischen Aggression einhergeht. [15] Diese Studie weist zwar auf eine Korrelation zwischen der NFT-Last und dem Schweregrad der Aggression hin, liefert jedoch kein ursächliches Argument. Untersuchungen haben auch ergeben, dass Patienten mit AD und komorbiden Depressionen eine höhere Bildung von neurofibrillären Verwicklungen aufweisen als Personen mit AD, aber keine Depression. [16] Komorbide Depressionen erhöhten die Wahrscheinlichkeit für ein fortgeschrittenes Stadium der neuropathologischen Erkrankung, selbst wenn sie hinsichtlich Alter, Geschlecht, Alter und Geschlecht kontrolliert wurden. Ausbildung und kognitive Funktion. [16] Statins wurde gezeigt, dass sie die neurofibrilläre Tangle-Belastung in Mausmodellen reduziert, wahrscheinlich aufgrund ihrer entzündungshemmenden Fähigkeiten. [17] Cyclin-abhängige Kinase 5 ( CDK5) ist eine Kinase, die zuvor als Beitrag zur Tau-Pathologie angenommen wurde. RNA-Interferenz (RNAi) -vermitteltes Silencing des CDK5-Gens wurde als neuartige therapeutische Strategie gegen Tau-Pathologie wie neurofibrilläre Tangles vorgeschlagen. Es wurde gezeigt, dass ein Herunterfallen von CDK5 die Phosphorylierung von Tau in primären neuronalen Kulturen und in Mausmodellen verringert. Darüber hinaus zeigte diese Stummschaltung eine drastische Verringerung der Anzahl der neurofibrillären Verwicklungen. Unter Bedingungen wie der Alzheimer-Krankheit ist jedoch nur etwa 1% erblich, und daher ist die RNAi-Therapie möglicherweise unzureichend, um die Bedürfnisse der Mehrheit derer zu befriedigen, die an dieser Krankheit leiden. [18] Es wurde gezeigt, dass Lithium die Phosphorylierung von Tau verringert. [19] Es wurde gezeigt, dass Lithium-Behandlung die Dichte von neurofibrillären Tangles in transgenen Modellen im Hippocampus und im Rückenmark verringert. Trotz der Abnahme der Dichte von NFTs konnte nach der Behandlung keine Verbesserung der Defizite bei Motor und Gedächtnis festgestellt werden. Darüber hinaus wurden bei Patienten, die sich einer Lithiumbehandlung unterziehen, keine vorbeugenden Wirkungen beobachtet. [19] . Curcumin (als Longvida) reduziert nachweislich das Gedächtnisdefizit und die Tau-Monomere bei Tieren Modelle, jedoch keine klinischen Studien haben gezeigt, dass Curcumin Tau aus dem Gehirn entfernt. [20] Neuron loss [ edit ]
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Alzheimer-Krankheit mit gleichzeitiger Demenz mit Lewy-Körpern (AD + DLB) [ edit ]
Zusammenhang mit Aggression und Depression bei Alzheimer-Patienten
Behandlung [ edit ]
Statins [ edit
Cyclin-abhängige Kinase 5 edit
Lithium [ edit ]
Curcumin [ edit ]
Andere Bedingungen [ edit ]
Siehe auch [ edit ]
Referenzen [ edit ]
Externe Links [ edit ]
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